确诊为特应性皮炎(AD)患者的皮肤状态,在正常或炎症之间,可能还存在第三种状态,即“亚临床炎症”。亚临床炎症是组织结构在应对损害性应激,或者功能出现异常,但尚未进展为炎症或病变时的中间状态。亚临床炎症时,身体会有哪些异样?它会发生在什么阶段?对皮肤是否有危害?今天我们就来说说亚临床炎症的那些事。
Vol.1
AD患者正常的皮肤中的“亚临床炎症”
研究表明,确诊为AD的患者,即使是正常的皮肤,或治疗后没有明显炎症体征的皮肤也可能“不健康” [1-7]。在部分AD患者的正常皮肤和治疗后恢复正常的皮肤中观察到皮肤的结构发生了变化,如角化增生、表皮增生、细胞间、内皮水肿和基底膜增厚等,从而造成表皮屏障功能异常[4-5]。有趣的是,这些表皮屏障功能的变化并不是AD患者所独有的,其他慢性炎症性皮肤病如银屑病的患者中也有发现[8]。已有研究显示,AD患者正常的皮肤中显示出类似于病灶皮肤的RNA表达特征,是在非病灶区域发生亚临床炎症强有力的证据[6,9,10]。
Ki67是一种细胞增殖的相关抗原,表征细胞的增殖情况。与健康受试者的正常皮肤相比,AD患者的Ki67蛋白水平在急性病变皮肤增加679%,非病变皮肤增加218%,二者的细胞增殖均显著增加。增殖最活跃的细胞是AD患者非病变皮肤中的CD11c1髓样树突状细胞和急性病变皮肤中的T淋巴细胞(CD4+和CD8+)[6]。以FcεRI的表达为特征的树突状细胞浸润增加,和炎症树突状表皮细胞的扩张,在病变皮肤和正常皮肤中均有发现[1]。另外在AD正常皮肤中也发现促炎细胞因子环境的存在,如TH1特异性细胞因子(IFN-Υ)、TH2特异性细胞因子(IL-13和CCL17)和IL-22等促炎细胞因子的水平都显著增加。
Vol.2
亚临床炎症在病变皮肤治疗后仍然持续存在
4项介入性研究观察了AD患者治疗后的炎症变化[2-4,7],结果均显示,急性病变明显消退后,免疫变化在皮肤中仍持续存在。如使用0.1%他克莫司软膏进行局部治疗后(每天2次,持续治疗3周),已无AD症状或轻微AD症状的皮肤,仍然显示有持续的T淋巴细胞真皮浸润(CD4+>CD8+),而且是正常皮肤的3倍[3,4]。使用局部钙调神经磷酸酶抑制剂治疗可显著降低树突状表皮细胞的炎症浸润水平,尽管长期使用局部抑制剂治疗,朗格汉细胞的总水平似乎已经恢复[3,4],但是仍然与疾病的复发息息相关[7];在局部治疗或光疗作用下,AD患者的病变皮肤和非病变皮肤中细胞因子水平快速下降,但是治疗后皮肤的浸润水平仍然明显高于正常样本的水平[4]。
Vol.3
有些治疗被提出可以纠正AD患者的亚临床炎症
这种纠正真的有效吗?
一项研究吡美莫司治疗亚临床炎症疗效的双盲随机研究中[2],对AD患者病变区使用戊酸倍他米松外用治疗诱导后,使用1%吡美莫司软膏进行局部治疗(赋形剂组为对照组),两组中超过75%的患者获得临床缓解(吡美莫司组为82.3%,对照组为75.8%,P>0.5);吡美莫司组53%的患者在3周后仍保持病情缓解,而赋形剂组仅为27.3%(P=0.03)。浸润性T细胞、单核细胞和树突状细胞的平均细胞计数在戊酸倍他米松治疗2周后降低到与正常健康皮肤相似的水平。通过吡美莫司的进一步治疗,吡美莫司组浸润的CD45+细胞数量进一步减少,表明诱导缓解治疗有可能缓解亚临床炎症。
Vol.4
生物制剂抑制炎症反应
炎症是特应性皮炎发病机理的重要组成部分。炎症涉及可表达IL-4Rα的多种细胞类型。生物制剂是全人源单克隆抗体,可阻断IL-4和IL-13的生物学作用,是全球首个也是唯一一个在中国获批治疗中重度特应性皮炎的靶向生物制剂。研究表明,生物制剂可有效、持久地改善AD患者皮肤症状,通过阻断IL-4Rα,可抑制IL-4和IL-13 细胞因子诱导的炎性反应,如促炎细胞因子、趋化因子的释放等[12]。
总结
通过以上介绍,我们了解到AD患者的正常皮肤和治疗后的皮肤中均存在亚临床炎症,体现为Ki67蛋白水平增加、出现促炎细胞因子环境、炎性细胞浸润、TH1与TH2特异性细胞因子显著增加等。通过诱导缓解策略和生物制剂的治疗,有可能将缓解亚临床炎症,帮助AD患者获得长期控制的效果。
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