中国医师杂志2024年1月第26卷第1期 JournalofChinesePhysician,January2024,Vol.26,No.1 ·117· |
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13. SoaresCD,CarlosR,AndradeB,etal.Oralamelanoticmelanomas:clinicopathologicfeaturesof8casesandreviewoftheliterature[J].IntJSurgPathol,2021,29(3):263272.DOI:10.1177/ 1066896920946435. 14. OgataD,NamikawaK,TakahashiA,etal.AreviewoftheAJCCmelanomastagingsystemintheTNM classification(eighthedition)[J].JpnJClinOncol,2021,51(5):671674.DOI: 10.1093/jjco/hyab022. 15. WuY,WangL,MaX,etal.Theexistenceofearlystageoralmucosalmelanoma:a10yearretrospectiveanalysisof170patientsinasingleinstitute[J].OralOncol,2018,87:7076.DOI:10. 1016/j.oraloncology.2018.10.022. 16. 国家癌症中心,国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会.中国黑色素瘤规范诊疗质量控制指标(2022版)[J].中华肿 瘤杂志,2022,44(9):908912.DOI:10.3760/cma.j.cn112152 2022070700479. 17. UgurelS,HildenbrandR,ZimpferA,etal.Lackofclinicalefficacyofimatinibinmetastaticmelanoma[J].BrJCancer,2005,92 (8):13981405.DOI:10.1038/sj.bjc.6602529. 18. ThielmannCM,ChortiE,MatullJ,etal.NF1mutatedmelanomasrevealdistinctclinicalcharacteristicsdependingontumouroriginandrespondfavourablytoimmunecheckpointinhibitors[J].EurJCancer,2021,159:113124.DOI:10.1016/j.ejca.2021.09. |
035. 19. 李欢,赖玉梅,吴艳,等.黏膜黑色素瘤的分子遗传学研究进 展[J].中华病理学杂志,2023,52(2):205208.DOI:10.3760/cma.j.cn1121512022050600369. 20. GaruttiM,TargatoG,BuriollaS,etal.CDK4/6InhibitorsinMelanoma:AComprehensiveReview[J].Cells,2021,10(6): 1334.DOI:10.3390/cells10061334. 21. ZhouR,ShiC,TaoW,etal.Analysisofmucosalmelanomawholegenomelandscapesrevealsclinicallyrelevantgenomicaberrations[J].ClinCancerRes,2019,25(12):35483560. DOI:10.1158/10780432.CCR183442. 22. 谢永淳,邓思瑶,路顺.黏膜黑色素瘤的免疫和靶向治疗研究进展[J].肿瘤预防与治疗,2022,35(8):751758.DOI:10. 3969/j.issn.16740904.2022.08.012. 23. AsciertoPA,DelVecchioM,MandaláM,etal.AdjuvantnivolumabversusipilimumabinresectedstageIIIBCandstageIVmelanoma(CheckMate238):4yearresultsfromamulticentre,doubleblind,randomised,controlled,phase3trial[J].Lancet Oncol,2020,21(11):14651477.DOI:10.1016/S14702045 (20)304940. (收稿日期:20230209) (本文编辑:骆蓉) |
·诊疗经验·
度普利尤单抗治疗31例中重度特应性皮炎的临床疗效及安全性
和增萍1 廖承成1 杨月皎1 郭媛媛1 赵悦1 杨洋2
1 2
云南省中医医院皮肤科,昆明650021;大理白族自治州祥云县中医医院皮肤科,祥云672100通信作者:廖承成,Email:liaochengcheng@163.com
【摘要】 目的 探讨度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎(AD)的临床疗效及安全性。方法 采用回顾性研究,收集2021年5月至2022年1月在云南省中医医院接受度普利尤单抗治疗的31例中重度AD患者的临床资料,对比传统治疗,评估度普利尤单抗治疗前、治疗第16周的瘙痒程度视觉模拟量表(VAS)评分、皮肤病生活质量指数(DLQI)、AD评分(SCORAD)的变化,记录治疗过程中发生的不良反应。结果 31例接受度普利尤治疗的中重度AD患者,在16周后VAS评分由治疗前的(781±209)分下降至(348±203)分,DLQI由治疗前的(1826±585)下降至(755±398),SCORAD由治疗前的(6801±1184)分下降至(929±539)分,差异均有统计学意义(均P<005)。结论 对比传统治疗,度普利尤单抗治疗中重度AD有显著的疗效,起效快、复发率低,不良反应发生率低,但目前存在着药品普及性小及价格昂贵等问题。
【关键词】 皮炎,特应性;度普利尤单抗
基金项目:云南省冯素英专家工作站(202105AF150035);云南省中医医院卓越人才项目(云中附党字[2021]5号)
DOI:10.3760/cma.j.cn4312742023021500156
特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)是一种与遗传、环境、皮肤及肠道菌群紊乱相关的慢性、炎症性、复发性、异质性皮肤病[12],表现为瘙痒、湿疹样皮炎[3]。免疫功能紊乱与皮肤功能障碍是AD主要的发病机制,辅助性T淋巴细胞2(Th2)活化分泌的白介素(IL)4和IL13是介导AD的关键因子,IgE免疫应答致使皮肤屏障受损、瘙痒,皮肤屏障受损、瘙痒又促使炎症因子释放而介导炎症反应,形成恶性
循环[45]。
度普利尤单抗(Dupilumab)是一种靶向IL4和IL13信号传导人单克隆抗体,通过与共同受体IL4α亚单位结合,阻断IL4和IL13信号转导及阻断Th2炎症通路来治疗AD[67]。国家批准其用于≥6岁中重AD患者的治疗。本文回顾分析31例中重度AD患者经Dupilumab治疗的临床资料,提供真实的疗效及安全性经验。
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1 资料与方法
1.1 一般资料 31例中重度AD患者均来自2021年5月至2022年1月云南省中医医院皮肤科门诊,经传统治疗病情控制不佳,AD评分(SCORAD)≥25分[6]。
1.2 诊断标准 参照指南推荐的AD诊断标准[3],0~12岁儿童采用“姚氏”诊断标准;>12岁采用“张氏”诊断标准。
1.3 治疗方法 31例患者首次予Dupilumab[生产厂家:赛诺菲公司;产品批号/BN:2L799A;规格:300mg(20ml)/支]
600mg皮下注射,后每2周一次300mg皮下注射,规律治疗
16周。
1.4 观察指标 收集31例AD患者传统治疗情况;联合Dupilumab治疗后起效时间、不良反应、复发情况;典型病例呈现;满意度及担忧;记录治疗前及治疗第16周瘙痒程度视觉模拟量表(VisualAnalogueScale,VAS)评分、皮肤病生活质量指数(DermatologyLifeQualityIndex,DLQI)及SCORAD评分,进行疗效评估。
1.5 统计学处理 使用SPSS250统计学软件进行数据分析,计量资料采用x珋±s表示,符合正态分布的采用t检验,不符合的采用非参数检验;计数资料行χ2检验;P<005为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料
2.1.1 年龄、性别情况 本研究收集有效病例31例,男20例,女11例,男女比18∶1,年龄10~77(466±198)岁。
表1 不同性别AD患者年龄、病程分布 例
注:AD为特应性皮炎 |
不同性别AD患者的年龄构成、病程之间分段比较,差异均有统计学意义(χ2=8427,8265,P<005)。见表1。
2.1.2 皮损分布 31例AD患者中,皮损表现为全身性泛发占5484%(17/31),分布于四肢部位占4839%(15/31)、躯干部位占3871%(12/31)、曝光部位(颈项、头、面部等)占3226%(10/31)、四肢屈侧占1935%(6/31)、褶皱部位占1613%(5/31)、双侧乳房部位占323%(1/31)。AD皮多为泛发性。
损多为红斑、丘疹,多集中于躯干、头面颈项、四肢屈侧部位, 表2 31例特应性皮炎患者传统治疗及联合Dupilumab治疗后病情复发的诱因 例
注:Dupilumab为度普利尤单抗 2.2 传统治疗及联合治疗方式 31例患者的传统治疗方 激素软膏为主。见表3。其中12例(3871%)患者采用单式多以外用中成药软膏、口服中药及中医理疗、外用糖皮质 独Dupilumab治疗,未联合传统治疗。 表3 31例特应性皮炎患者传统治疗、Dupilumab联合传统治疗的传统治疗方式 例(%)
|
2.1.3 诱因 病情反复的原因多为劳累熬夜、饮食不当、精神压力等,刺激下丘脑垂体肾上腺轴诱导免疫反应,炎症因子释放介导Th2型炎症反应,影响AD发生[8]。传统治疗及Dupilumab治疗后病情复发的诱因见表2。
注:Dupilumab为度普利尤单抗
2.3 Dupilumab治疗后情况
2.3.1 起效时间 以皮疹开始消退及瘙痒开始缓解作为起效标志,1周内起效8例(2581%),2周内起效6例
(1935%),3周内起效3例(968%),4周内起效6例
(1935%),>1个月起效6例(1935%),>2个月起效1例(323%),>3个月起效1例(323%)。起效区间主要集中在1~4周,7419%(23/31)的患者在治疗后1~4周起效。
2.3.2 起效时间与病程关系 经Spearman相关性分析,起效时间和病程长短无明显相关(rs=0063,P=0738)。2.3.3 复发 复发为AD出现急性发作或病情显著恶化,需治疗干预[9]。本研究中26例(8387%)患者未见复发。15例(4839%)患者在治疗过程中出现少许新发的红斑、丘疹,伴轻度瘙痒(VAS评分<5分),无须特殊干预。治疗16周后,1例患者病情好转(SCORAD0分),予延长治疗周期至1个月300mg,5个周期(1个周期为1个月)后自行停药,目前(2023年4月10日)随访了15个月,患者病情持续好转(SCORAD0分)无复发。
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2.3.4 不良反应 研究中出现短暂性全身瘙痒和皮疹1例,结膜炎2例,注射部位红肿疼痛1例,全身肌肉关节酸痛1例,未发生严重不良事件。本研究中出现不良反应较轻微,予抗组胺药治疗后症状缓解,多数在二次注射治疗时未再发生。
2.4 疗效评估 规律完成16周治疗的31例患者,治疗后患者VAS评分、DLQI、SCORAD较治疗前明显下降,治疗前后的VAS评分、DLQI、SCORAD差异有统计学意义(均P<
005)。见表4。
表4 31例特应性皮炎患者治疗前和治疗第16周的
VAS评分、DLQI、SCORAD变化 (x珋±s)
治疗前后 |
VAS评分(分) |
DLQI |
SCORAD(分) |
治疗前 |
7.81±2.09 |
18.26±5.85 |
68.01±11.84 |
治疗后 |
3.48±2.00 |
7.55±3.98 |
9.29±5.39 |
t值 |
8.01 |
9.34 |
27.27 |
P值 |
<0.05 |
<0.05 |
<0.05 |
注:VAS为视觉模拟量表;DLQI为皮肤病生活质量指数;
SCORAD为特应性皮炎评分
2.5 满意度及担忧
2.5.1 了解途径及满意度 据统计结果,患者了解Dupilumab的途径中,9032%(28/31)为就诊过程中医生推荐;网络查询了解占2258%(7/31);病友介绍占645%(2/31)。患者使用Dupilumab满意度较高,非常满意愿意使用为5806%
(18/31),比较满意可以接受为3871%(12/31)。
2.5.2 担忧 在使用Dupilumab治疗的31例患者中,担忧使用AD后复发占7097%(22/31),担忧长期接受治疗药品价格昂贵占6774%(21/31),担忧未知的不良反应占5484%(17/31),担忧耐药问题占4839%(15/31),担忧医保政策改变占4839%(15/31)。随访中暂未发现患者耐药。
2.6 典型病例 患者,男,39岁,因“全身弥漫性红斑、伴瘙痒39年”就诊。外院予抗过敏、止痒对症支持治疗后症状无明显改善。专科查体:全身泛发性红斑、丘疹,部分皮损浸润肥厚、渗液,以头面及躯干为甚,散在抓痕、血痂,脱屑、干燥。既往史:过敏性鼻炎病史。实验室检查:嗜酸性粒细胞占比208%,嗜酸性粒细胞绝对值17,余无异常。诊断:重度AD。治疗:首次予Dupilumab600mg皮下注射,配合克立硼罗软膏外用;后每2周予300mg皮下注射,治疗16周皮疹大部分清除、瘙痒明显缓解。治疗过程中无不良反应出现,目前治疗随访中无复发。见图1。
3 讨论
AD是一种慢性炎症性皮肤病,男女均可发病,本研究中老年患者以男性多见,且病程都在5年内,起病相对较晚。Wang等[10]研究发现我国老年AD患者大多数起病晚于60岁,黄建华等[11]文献报道这可能与老年人血清IgE水平升高相关。本研究中≥60岁AD患者均为男性,提示老年男性较女性更容易患AD,与既往研究结果相符[3,12]。病程<
10年的占比最大,说明近年来AD的发病率逐渐增加。
AD表现为全身泛发性皮损伴明显瘙痒,严重影响患者的生活质量[13]。皮损分布典型的AD和皮损分布不典型
AD[14]均可见,李巍与尹慧彬[15]研究认为这可能与不同部位
图1 重度特应性皮炎(AD)患者度普利尤单抗(Dupilumab)治疗前后皮肤情况 A:后背治疗前;B:前胸治疗前;C:颈部治疗前;D:后背治疗后16周;E:前胸治疗后16周;F:颈部治疗后
16周
皮肤有某一种固有炎症模式相关。本研究中劳累、熬夜、饮食、精神压力都是诱发AD的主要因素,在药物干预治疗情况下,生活方式的指导在系统治疗中也极为重要。
传统治疗AD的不足多表现为疗效不明显、易复发、起效缓慢、用药疗程过长。传统治疗不能使AD得到长效、稳定的控制[9],易拉长病程,不能有效地延缓AD的发展趋势。但AD患者接受Dupilumab治疗同时配合糖皮质激素外用可有效地控制病情[6,16]。
本研究通过VAS评分、DLQI、SCORAD等数据对比可见,传统治疗手段多样但不能提高AD患者的临床疗效,Dupilumab通过阻断AD发病过程中由Th2介导的IL4和
IL13的炎症通路而发挥生物学效应,提供快速有效的治疗。
本研究对31例患者随访,26例(8387%)患者未见复发。研究者对2例AD症状完全清除的患者仅予激素软膏外用,停止单抗治疗,均未复发[9]。本组患者未发生严重不良事件。Lee等[17]研究发现常见不良反应为结膜炎、鼻咽炎、上呼吸道感染,严重不良反应为小肠结肠炎、血清病。
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Kim与Yeung[18]报道Dupilumab诱发银屑病1例。Caminati等[19]报道Dupilumab诱导嗜酸性粒细胞增多症,罗育武等[20]报道Dupilumab引起超敏反应1例。由于Dupilumab具有起效快、疗效好,方便快捷、作用时间持久、安全性好、不良反应发生率低等优点,患者对于治疗效果的满意度很高。但目前Dupilumab在临床治疗的普及不广泛,与很多的临床皮肤科医生对于Dupilumab的了解及认知度不够有关,对于经传统药物治疗不佳的中重度AD患者,不能为其提供及时有效的选择。Dupilumab这一新的治疗方式还需得到更多医生的了解,为患者提供更多的选择。患者方面,存在了解途径少、多数地区购买药物不便、药价昂贵、经济负担重等问题。但随着国家医保政策不断改进及药物集采的推广,这些问题将被逐步解决。疾病的复发、耐药也是患者较为担忧的问题,在使用过程中如何维持治疗、如何减量还在探索,目前仍没有较为统一的意见。
综上所述,Dupilumab治疗中重度AD对比传统治疗的优势为临床疗效显著、起效快、维持时间持久、复发率低、不良反应发生率低[8]。Dupilumab已被FDA批准,且国内外已有Dupilumab治疗中重度哮喘、慢性鼻窦炎和嗜酸性食管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、斑秃、慢性嗜酸性肺炎和过敏性鼻炎等2型炎症疾病的研究[21],临床前景广泛。
本研究存在一定不足,样本量较小,随访时间较短,研究患者治疗效果的评分变化周期相对较长,可能造成部分结果的偏差。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 和增萍:实验设计与实施、论文撰写;杨月皎、郭媛媛、赵悦:统计学分析;杨洋:数据整理;廖承成:研究指导、论文修改
参考文献
1. 周园,姚煦.微生态疗法在特应性皮炎的应用及其治疗机制[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2022,16(2):167171.
DOI:10.3969/j.issn.16738705.2022.02.010.
2. 窦一民,冯爱平.常见炎症性皮肤病的肠道微生态研究进展[J].皮肤病与性病,2022,44(3):213217.DOI:10.3969/j.issn.10021310.2022.03.005.
3. 中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会皮肤性病学分会,等.特应性皮炎基层诊疗指南(2022年)[J].中华全科医师杂志,2022,21(7):609619.DOI:10.3760/cma.j.cn114798
2022021500102.
4. MuozBellidoFJ,MorenoE,DávilaI.Dupilumab:areviewofpresentindicationsandofflabeluses[J].JInvestigAllergolClin
Immunol,2022,32(2):97115.DOI:10.18176/jiaci.0682.
5. 唐珏,姚志荣.特应性皮炎瘙痒机制及相关治疗研究进展[J].协和医学杂志,2022,13(3):473479.DOI:10.12290/xhyxzz.
20210747.
6. 中华医学会皮肤性病学分会特应性皮炎研究中心,中华医学会皮肤性病学分会儿童学组.度普利尤单抗治疗特应性皮炎专家共识[J].中华皮肤科杂志,2022,55(6):465470.DOI:
10.35541/cjd.20210885.
7. 武颖,张正旭,王龙飞,等.度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎的长期疗效及安全性[J].中华临床免疫和变态反应杂志,2023,17(2):120126.DOI:10.3969/j.issn.16738705.2023.
02.003.
8. 杨小锋,陆毓,保倩,等.特应性皮炎的相关研究进展[J].皮肤病与性病,2023,45(1):3740.DOI:10.3969/j.issn.1002
1310.2023.01.009.
9. 丁钰,华圣元.度普利尤单抗治疗特异性皮炎的临床应用研究[J].中国美容医学,2022,31(8):1317.
10. WangS,ZhuR,GuC,etal.DistinctclinicalfeaturesandserumcytokinepatternofelderlyatopicdermatitisinChina[J].JEurAcadDermatolVenereol,2020,34(10):23462352.DOI:10.
1111/jdv.16346.
11. 黄建华,吕婷,吴闽枫,等.老年特应性皮炎临床表现与特征分析[J].老年医学与保健,2021,27(3):465469,488.DOI:10.
3969/j.issn.10088296.2021.03.004.
12. 潘武林,陈黎,张小为,等.度普利尤单抗治疗中重度老年特应性皮炎的疗效观察[J].当代医药论丛,2023,21(3):110113.
DOI:10.3969/j.issn.20957629.2023.03.034.
13. FargnoliMC,EspositoM,FerrucciS,etal.Reallifeexperienceoneffectivenessandsafetyofdupilumabinadultpatientswithmoderatetosevereatopicdermatitis[J].JDermatologTreat,2021,32(5):507513.DOI:10.1080/09546634.2019.
1682503.
14. 李巍,李政.典型与非典型表现的特应性皮炎[J].中华皮肤科杂志,2023,56(1):14.DOI:10.35541/cjd.20220422.
15. 李巍,尹慧彬.特应性皮炎的部位异质性[J].中华皮肤科杂志,2022,55(4):349352.DOI:10.35541/cjd.20210865.
16. 赵作涛,高兴华.中重度特应性皮炎系统药物达标治疗专家指导建议[J].中国皮肤性病学杂志,2022,36(8):855864.DOI:
10.13735/j.cjdv.10017089.202205115.
17. LeeH,KimBR,KimKH,etal.Oneyeareffectivenessandsafetyofdupilumabtreatmentformoderatetosevereatopicdermatitisinkoreanpatients:arealworldretrospectiveanalysis[J].AllergyAsthmaImmunolRes,2022,14(1):117122.DOI:10.4168/aair.2022.14.1.117.
18. KimHS,YeungJ.Psoriasisappearingafterdupilumabtherapyinatopicdermatitis:acasereport[J].SAGEOpenMedCaseRep,
2020,8:2050313X20940458.DOI:10.1177/2050313X20940458.
19. CaminatiM,OlivieriB,DamaA,etal.Dupilumabinducedhypereosinophilia:reviewoftheliteratureandalgorithmproposalforclinicalmanagement[J].ExpertRevRespirMed,2022,16
(7):713721.DOI:10.1080/17476348.2022.2090342.
20. 罗育武,郎德休,周欣,等.度普利尤单抗引起超敏反应1例报道并文献复习[J].国际医药卫生导报,2023,29(5):695697.
DOI:10.3760/cma.j.issn.10071245.2023.05.023.
21. 谢佳星,林慧敏,张筱娴,等.度普利尤单抗治疗合并多种2型炎症疾病的疗效分析[J].中国医师杂志,2022,24(3):350
354.DOI:10.3760/cma.j.cn4312742021041200414.
(收稿日期:20230215)
(本文编辑:骆蓉)
度普利尤单抗治疗31例中重度特应性皮炎的临床疗效及安全性。
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