钙调神经磷酸酶抑制剂
局部钙调磷酸酶抑制剂(TCIs)(包括吡美莫司和他克莫司)是免疫抑制剂,与TSC不同,它们是非甾体类药物,不会引起相同的不良反应。钙调磷酸酶是一种蛋白磷酸酶,在T细胞活化过程中发挥作用;TCI与细胞内蛋白结合,抑制钙调磷酸酶的活性,从而抑制 T 细胞的活性和促炎细胞因子的合成。它们被推荐用于对TSC常规治疗无效的AD患者。此外,还可用作活动性AD的类固醇备用药,以及每周2至3次用于常见复发皮肤部位的维持疗法。应告知患者不良反应,包括皮肤灼烧感、瘙痒和红斑。
2005年,在美国食品药品监督管理局(FDA)批准他克莫司和吡美莫司5年后,由于缺乏长期安全性数据,且有报告称接受TCI治疗患者出现皮肤恶性肿瘤和淋巴瘤,FDA 发布了黑框警告。此后,许多研究表明,TCI使用与癌症之间无明确关系。然而,其他研究发现TCI使用者患淋巴瘤风险增加,包括最近的一项包括408,366例患者的系统评价和荟萃分析,该分析显示TCI与癌症总体上无关联,但相较于对照组或接受TCS治疗患者,接受TCI治疗患者患淋巴瘤风险增加。然而,总的来说,AAD仍然支持TCIz是治疗AD的安全有效的治疗方法。
Janus激酶抑制剂
局部JAK抑制剂包括托法替尼、鲁索替尼和迪高替尼已成为一种有希望的AD治疗方法,尽管美国FDA尚未批准其用于治疗AD。JAK蛋白在介导炎性Th2细胞因子(包括IL-4、IL-13和IL-31)信号通路中发挥作用。迪高替尼是第一个被批准用于治疗AD的局部JAK抑制剂。它分别于2020年1月和2021年3月在日本被批准用于成人和儿童治疗。它抑制所有类型JAKs(包括JAK1、JAK2、 JAK3和酪氨酸激酶2)。尽管最近一项针对日本2至15岁患者的随机对照试验表明,在56周的治疗期内,AD体征和症状有所改善,且耐受性良好,但大多数证明迪高替尼疗效的临床试验都是针对 16 岁以下的患者进行的。最常见的不良反应是鼻咽炎、脓疱疮和荨麻疹。(目前国内多款JAK抑制剂已纳入AD患者临床治疗国家医保目录药物中——编者注)
可抑制JAK 1和JAK 2的局部鲁索利替尼于2021年9月被FDA批准用于12岁及以上轻中度AD患者。两项主要临床试验“局部鲁索利替尼治疗特应性皮炎评估实验1 和局部鲁索利替尼治疗特应性皮炎评估实验2”涉及至少12岁患者,在为期44周的治疗期间证明了其疗效和耐受性。最常见的不良反应是涂抹部位烧灼感。托法替尼抑制JAK 1和3,并在成人AD试验中显示出疗效,但尚未在儿童人群中进行研究。
磷酸二酯酶抑制剂
Crisaborole是一种PDE4抑制剂,于2016年5月获批用于2岁以上轻度-中度AD患者;今年3月,其治疗范围扩大3个月及以上患者。PDE4是一种降解环磷酸腺苷的酶,在促炎和抗炎细胞因子的产生过程中发挥作用;抑制PDE4会导致抗炎细胞因子的增加,并抑制活性氧的产生。2019年一项系统综述和荟萃分析得出结论,局部使用PDE4抑制剂14至28天可显著改善疾病严重程度,并具有轻微不良反应,包括应用部位疼痛、灼烧和刺痛。在3期试验中,94.2%治疗相关不良事件为轻度至中度,大多数在1天内缓解。此外,crisaborole的全身吸收率较低,而且在 48 周的长期治疗中,与治疗相关的事件发生率较低,已被证明是安全的。
系统治疗
IL-4和IL-13抑制剂
近年来,AD全身疗法取得了进展,包括阻断IL-4和IL-3的生物药物疗法。Dupilumab是一种抑制IL-4/IL-13的单克隆抗体,是美国食品和药物管理局(FDA)于2017年批准的第一种用于对局部治疗无效的中重度AD成人患者的生物制剂;2022年6月,该药又被批准用于6个月及以上的儿童。它也被批准用于哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉和嗜酸细胞性食管炎。
大量数据已证实了dupilumab治疗AD的有效性。最近对24篇文献进行的系统回顾和荟萃分析发现,85.1% 的患者EASI评分改善50%,75%的患者改善59.8%,90%的患者改善26.8%,所有组别EASI平均降低69.6%。已证明长期使用dupilumab是安全的。众所周知,dupilumab可引起眼部不良反应,这些不良反应往往出现在开始使用dupilumab后的最初几周至几个月内,并随着时间的推移而消失,即使在未停止治疗时也如此。最常见不良反应是结膜炎(据报道,26%患者出现);其他不良反应包括眼睑炎、葡萄膜炎、注射部位反应、头痛和单纯疱疹病毒感染。此外,最近的证据表明,dupilumab与炎症性关节炎之间存在关联,9%患者发现炎症性关节炎,并且在停用dupilumab后消退。
当局部药物、生物制剂或光疗无法充分控制疾病负担时,皮质类固醇、甲氨蝶呤、环孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯等非靶向全身免疫抑制剂可用于治疗AD。这些药物疗法以非特异性方式靶向炎症,通常用于治疗慢性自身免疫性疾病。在这些药物中,环孢素被认为是长期治疗的一线药物,其次是甲氨蝶呤和硫唑嘌呤。也可使用全身性类固醇,但由于其不良影响,包括可能导致代谢综合征和儿童线性生长下降,因此只作为急性严重恶化患者的短期疗法。
光疗
光疗可用于对一线治疗无反应的中重度AD患者。患者一般每周接受两到三次治疗,剂量持续增加,持续数周至数月。使用剂量取决于患者最小红斑剂量和/或Fitzpatrick皮肤类型。在UVA和紫外线B(UVB)辐射的许多子类型中,窄波段UVB因其疗效、可用性和良好安全性,最常被医疗服务提供者推荐使用。研究发现,紫外线辐射可降低炎症细胞的功能,促使角质层增厚,并可限制金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植。光疗对儿童的疗效和耐受性良好,常见的不良反应包括红斑、单纯疱疹再激活和多形性光疹。
总结
AD是儿科患者常见疾病,严重影响患者生活质量。因此,儿科医生熟悉AD病理生理和治疗方法至关重要。AD治疗需要根据患者的严重程度采取多方面疗法,包括行为矫正、局部和全身药物疗法以及光疗。当无法确诊AD时,尤其是考虑到HLH等更严重的疾病时,也可考虑转诊给皮肤科。此外,当局部治疗和全身治疗对AD无效时,患者应转诊皮肤科。
授权转载 原文来源:Advances in Pediatrics 70 (2023) 157–170
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